Holmes begann seine Karriere in der Porno-Branche im Jahre 1969. Nach dem er aus dem Militärdienst zurückkam, suchte er eine passende Arbeit für sich. Wie er selber angab, sprach ihn eines Tages auf den öffentlichen Toiletten ein Mann an und bot ihm eine Stelle als Pornostar an. Seine Penislänge betrug nach eigenen angaben damals cca. 33 cm, was die besten Voraussetzungen für einen Durchbruch im Pornogeschäft waren. Bis zu seinem Tod, drehte John Holmes (bekannt auch als Johnny Wadd) über 1700 Filme.
Zu seinen bekanntesten gehören: Boogie Knight, Girls Girls Girls, Hot Nurses, Insatiable, Only the Best, The Golden Age of Porn: John Holmes, Top 25 Adult Stars of All Time.